Notícies

17 de març de 2022 - Notes de Premsa

Incrementen radicalment l’eficàcia de la immunoteràpia en càncer de mama

Estudi publicat a Nature Cancer

Investigadors de l'Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques i de l'Hospital del Mar han transformat tumors resistents a la immunoteràpia a tumors vulnerables a aquest tractament, i han aconseguit curacions en models animals, mitjançant una innovadora estratègia terapèutica en càncer de mama triple negatiu, el subtipus més agressiu. Els investigadors han descobert el paper essencial d'un nou factor, LCOR, perquè la cèl·lula cancerosa presenti els antígens tumorals a la superfície cel·lular. Aquests antígens permeten al sistema immunitari reconèixer el tumor, un pas imprescindible perquè el tractament amb immunoteràpia funcioni. En canvi, han demostrat que les cèl·lules mare canceroses tenen nivells molt baixos de LCOR, fet que les converteix en invisibles al sistema immunitari i, per tant, resistents al tractament.

El treball ara publicat ha utilitzat un innovador sistema experimental d'ARN missatger, similar a la tecnologia utilitzada per les vacunes contra la COVID-19, per produir LCOR a les cèl·lules tumorals. D'aquesta manera, les cèl·lules tumorals resistents de càncer triple negatiu es fan visibles i sensibles al sistema immunitari. Aquesta aproximació s'està investigant també en altres subtipus de càncer de mama. En l'actualitat, la utilització clínica de la immunoteràpia en el càncer de mama està limitada al subtipus triple negatiu, amb resultats positius però lluny del nivell d'èxit assolit en altres tumors. Ara aquesta publicació estableix una nova via de desenvolupament d'estratègies terapèutiques per restaurar LCOR en cèl·lules resistents a la immunoteràpia que es pugui aplicar en assajos clínics, i millorar així de manera molt significativa l'eficàcia de la immunoteràpia.

Un estudi publicat per la revista Nature Cancer, realitzat al Programa de Càncer de l'Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques (IMIM-Hospital del Mar) pel Laboratori de Cèl·lules Mare Canceroses i Dinàmiques de Metàstasi, liderat pel Dr. Toni Celià-Terrassa, i el Laboratori de Teràpia Molecular del Càncer, coordinat pel Dr. Joan Albanell, amb participació de centres internacionals, ha descobert un abordatge que pot incrementar radicalment l'èxit de la immunoteràpia en un dels tipus de càncer de mama més agressius, el càncer de mama triple negatiu. Aquest subtipus, tot i que representa només un 15% dels casos, és un dels de progressió més ràpida i afecta pacients més joves. En aquest treball, els investigadors han trobat que les cèl·lules mare tumorals són la causa principal de la resistència a la immunoteràpia en aquest subtipus de càncer de mama. La raó és que aquestes cèl·lules són invisibles al sistema immunitari, i això fa que la immunoteràpia no funcioni. A més, l'estudi ofereix una solució molt prometedora a aquesta situació utilitzant un nou abordatge terapèutic en models preclínics per fer que les cèl·lules mare canceroses es tornin visibles per al sistema immunitari i aquest pugui eliminar el tumor.

D’esquerra a dreta, Joan Albanell, Toni Celiià-Terrassa i Iván Pérez-Núñez

Aquesta subpoblació de cèl·lules més agressives pot representar entre el 5 i el 50% de tota la població tumoral en el càncer de mama triple negatiu. Tenen nivells baixos del factor LCOR, que juga un paper clau, no prèviament conegut, perquè les cèl·lules presentin en la seva superfície els antígens, molècules que permeten al sistema immunitari diferenciar les cèl·lules normals de les tumorals i atacar aquestes últimes. Per tant, en el cas de les cèl·lules mare tumorals, la baixa presència d'aquest factor LCOR fa que resultin invisibles a les defenses del cos. Això té com a conseqüència que aquestes cèl·lules són resistents a la immunoteràpia en càncer de mama, que en la pràctica clínica actual presenta una taxa d'èxit relativament baixa.

 

Un mecanisme que provoca resistència al tractament

Aquesta habilitat de les cèl·lules mare tumorals de romandre invisibles davant el sistema immunitari els hi permet sobreviure al tractament amb immunoteràpia. Com explica el Dr. Toni Celià-Terrassa, "hem comprovat com, tot i el tractament amb immunoteràpia, aquestes cèl·lules sobreviuen i tenen la capacitat de generar resistències, un fet vinculat amb la seva capacitat d'amagar-se del sistema immunitari, que els hi permet evadir la immunoteràpia".

Detall d’un organoide on les cèl·lules de color verd són les cèl·lules mare canceroses, que no expressen LCOR

Els investigadors van comprovar, amb models animals amb ratolins, com aquesta situació es revertia quan s'activava el gen LCOR en aquest tipus de cèl·lules i es posava en marxa la maquinària per a ser detectades pel sistema immunitari. "Es tracta de reconfigurar el tumor per fer-lo totalment visible i, per tant, sensible a la immunoteràpia, passant de la invisibilitat a la visibilitat", apunta l'Iván Pérez-Núñez, investigador predoctoral del Laboratori de Cèl·lules Mare Canceroses i Dinàmiques de Metàstasi i primer signant del treball. Els investigadors van poder comprovar com, combinant aquesta aproximació amb la immunoteràpia, la taxa de resposta al tractament era total i s'eliminaven tots els tumors, curant els ratolins a llarg termini. Aquest fet permet evitar la reaparició del càncer i la generació de resistències.

 

Estudi pioner en utilitzar la teràpia d'ARN missatge en càncer i immunoteràpia

L'equip d'investigadors, inspirat per la tecnologia utilitzada en el disseny de les vacunes d'ARN missatger contra la COVID-19, va decidir utilitzar una estratègia similar per transportar i introduir a les cèl·lules tumorals ARN del gen LCOR i activar la seva funció. Es van desenvolupar nanovesícules biològiques, petites estructures en forma de bossa formades a les cèl·lules, per traslladar aquesta informació i es va comprovar que ho feien de forma exitosa, impedint la invisibilitat de les cèl·lules mare tumorals.

"El que estem fent és que el sistema immunitari vegi millor la cèl·lula tumoral. A diferència de les cèl·lules sanes, les cèl·lules malignes tenen molta més càrrega d'antígens 'estranys' reconeguts, no propis del sistema immunitari. D'aquesta manera, les defenses naturals del cos reconeixeran, atacaran i eliminaran les cèl·lules malignes", explica el Dr. Celià-Terrassa. En aquest sentit, apunta que "hem trobat com fer que aquest tipus de càncer de mama respongui a la immunoteràpia en models preclínics, fent aquestes cèl·lules visibles gràcies a la utilització del mecanisme que regula la presentació d'antígens, potenciant així la resposta a la immunoteràpia i la seva eficiència".

Aquesta estratègia pot ser aplicable a altres tipus de tumor de càncer de mama i a altres tipus de tumor, tot i que primer caldrà realitzar estudis de seguretat i assajos clínics en humans. En tot cas, aquest abordatge obre, segons el Dr. Joan Albanell, colíder del treball, director del Programa de Recerca en Càncer de l'IMIM-Hospital del Mar i cap del Servei d'Oncologia de l'Hospital del Mar. "El més important és que els resultats experimentals demostren una sensibilització sense precedents del càncer de mama triple negatiu a la immunoteràpia, convertint tumors resistents en tumors virtualment curables", apunta el Dr. Albanell, que també és catedràtic de la Universitat Pompeu Fabra. "Això ens motiva inequívocament a investigar estratègies terapèutiques que puguin culminar en assajos clínics, i a investigar si pot ser aplicable a altres tumors", conclou.

La utilització de LCOR en combinació amb immunoteràpia ha generat ja una patent i es crearà una empresa derivada per al seu desenvolupament. "El projecte dirigit pels doctors Celià-Terrassa i Albanell és un exemple paradigmàtic de la investigació en teràpies immunes que es potenciaran en un futur pròxim amb la nova Divisió d'Immunoncologia que estem creant a l'IMIM", explica el Dr. Joaquín Arribas, director de l'IMIM-Hospital del Mar i signant del treball.

L'estudi ha estat possible gràcies a un ajut CLIP del Cancer Research Institute dels Estats Units, al finançament de l'Institut de Salut Carlos III (ISCIII). També gràcies a l'Asociación Española contra el Cáncer, a la Fundació Fero i a CIBERONC, centre al qual també pertanyen els dos investigadors que han liderat el treball.

 

Immunoteràpia en càncer i en càncer de mama

La immunoteràpia és una de les teràpies amb més potencial per erradicar tumors i curar el càncer. Malauradament en càncer de mama només està aprovada en el subtipus de càncer de mama triple negatiu, amb uns resultats que encara estan lluny del que s'espera de la immunoteràpia. Fer que la immunoteràpia funcioni en càncer de mama obriria una gran porta terapèutica a la població que pateix aquesta malaltia, i es convertiria en una opció molt bona pels casos més avançats i en metàstasis. Cal recordar que el càncer de mama metastàtic, tot i els importants i continus avenços, encara no té cura en la majoria de pacients.

 

Diagnòstic de precisió, immunoteràpia, medicina personalitzada i recerca capdavantera en càncer a l'Hospital del Mar

El càncer a l'Hospital del Mar s'aborda des de la utilització de les eines diagnòstiques necessàries per aconseguir un diagnòstic de precisió que faci possible planificar i oferir als pacients, opcions terapèutiques personalitzades i individualitzades segons les circumstàncies de cadascun d'ells. Al mateix temps s'ha fet una aposta per un model assistencial centrat en el pacient a través d'un treball pioner i de referència en unitats funcionals multidisciplinàries específiques per cada tipus de tumor. Les unitats, formades per professionals especialitzats de referència en cada càncer, ofereixen les millors opcions terapèutiques en un model de decisió compartida amb el pacient. Infermeres gestores guien als pacients al llarg del procés diagnòstic i terapèutic. Aquesta assistència de qualitat es combina amb una recerca capdavantera en càncer a l'Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques (IMIM) i amb un ampli programa d'assajos clínics. Les línies de recerca s'orienten a avançar en la immunoteràpia i en la biòpsia líquida, en la cerca de biomarcadors i noves dianes terapèutiques, i a desenvolupar noves estratègies de cirurgia i radioteràpia per millorar l'eficàcia i la qualitat de vida dels pacients. Aquesta recerca genera quasi 200 articles a revistes científiques cada any, dos de cada tres en revistes de màxim impacte. Aquesta assistència i recerca d'avantguarda fonamenten una docència d'excel·lència en el Campus Hospital del Mar.

 

Article de referència

Pérez-Núñez I, Rozalén C, Palomeque JA, Sangrador I, Dalmau M, Comerma L, Hernández-Prat A, Casadevall D, Menendez S, Liu DD, Shen M, Berenguer J, Rius Ruiz I, Peña R, Montañés JC, Albà MM,  Bonnin S, Ponomarenko J, Gomis RR, Cejalvo JM, Servitja S, Marzese DM, Morey Ll, Voorwerk L, Arribas J, Bermejo B, Kok M, Pusztai L, Kang Y, Albanell J, Celià-Terrassa T. LCOR mediates interferon-independent tumor immunogenicity and responsiveness to immune-checkpoint blockade in triple negative breast cancer. Nature Cancer (2022) https://www.nature.com/articles/s43018-022-00339-4