Notícies

9 de setembre de 2021 - Informació general

Demostren que el colesterol és fonamental per a la transmissió de senyals en el cervell

Investigadors de l'Institut Hospital de la Mar d'Investigacions Mèdiques (IMIM), han comprovat com el colesterol  interactua d'una manera fins ara desconeguda, amb el receptor de serotonina de les neurones. Això obre la porta a crear nous fàrmacs per tractar malalties de sistema nerviós central.

Un estudi liderat per investigadors de l'Institut Hospital de la Mar d'Investigacions Mèdiques (IMIM) i l'Institut del Centre de Biologia Cel·lular i Molecular del Concejo de Ricerca Scientifica e industrial (CSIR), publicat a la revista Science Advances, mostra, per primera vegada, com el colesterol, a través d'una forma d'interacció fins ara desconeguda, pot interferir amb la funció d'un receptor important en les membranes de les neurones, el receptor de serotonina. Es tracta d'una troballa de gran rellevància, que permet idear noves formes de regular l'activitat d'aquests receptors que, en el futur, podrien donar lloc a fàrmacs per tractar malalties del sistema nerviós central.

Imatge que mostra la ruta del colesterol des de la membrana fins al punt d’unió descoberta en el receptor del neurotransmissor

El colesterol constitueix un dels elements essencials de la membrana de les neurones. En aquestes membranes resideixen també, entre altres proteïnes, els GPCRs (receptors acoblats a proteïnes G). Es tracta d'una àmplia família de proteïnes, a la qual pertany el receptor de serotonina, que actuen com a receptors cel·lulars, detectant senyals i transmetent-les dins de la cèl·lula. Per aquest motiu, la seva funció és clau per a la correcta comunicació entre cèl·lules. Aquests receptors estan involucrats en els processos fisiològics més rellevants, inclosa la interpretació d'estímuls sensorials com la visió, l'olfacte o el gust. També tenen un important paper en la regulació del sistema immunitari i la modulació del comportament, entre d'altres.

En aquest estudi, els investigadors de l'IMIM revelen per primera vegada com el colesterol influeix, de manera directa, sobre els receptors de serotonina a escala atòmica. La troballa estableix les bases estructurals d'una forma d'interacció entre la membrana cel·lular i aquestes proteïnes que fins ara era desconegut. "Fins ara no estava clar com el colesterol de la membrana regula l'activitat d'aquestes proteïnes, a causa de la manca d'experiments capaços de capturar la dinàmica d'aquests esdeveniments biològics a escala atòmica", explica la Dra. Jana Selent, coordinadora de grup de recerca en Desenvolupament de fàrmacs basats en receptors acoblats a proteïnes G de l'IMIM i coautora principal del treball. "Els resultats del nostre estudi mostren l'íntima relació entre el colesterol de membrana i els GPCRs en el sistema nerviós central i destaquen el paper fonamental del colesterol en la transmissió de senyals en el cervell", explica. "Les nostres troballes obren noves vies d'investigació en camps com l'ús de components de la membrana cel·lular com a eines terapèutiques per tractar malalties relacionades amb el sistema nerviós central".

En aquest sentit, "utilitzant simulacions moleculars d'última generació, hem detectat com el colesterol explora la superfície del receptor de serotonina 1A fins que troba un motiu estructural específic. En unir-se a aquest lloc, és capaç de modular la dinàmica estructural del receptor, el que permet una transmissió de senyals cel·lulars específica i adequada", apunta la Dra. Selent. En col·laboració amb el Dr. Amitabha Chattopadhyay, del Centre de Biologia Cel·lular i Molecular de Nova Delhi, es va dissenyar un protocol experimental per demostrar el paper clau del motiu estructural observat en la mediació de l'acció del colesterol a nivell cel·lular.

"Els nivells de colesterol a les membranes cel·lulars poden tenir un efecte més directe del que es pensava anteriorment sobre el comportament de proteïnes crítiques en malalties del sistema nerviós central. En concret, nivells alterats de colesterol de membrana com els presents en pacients amb esquizofrènia podrien estar relacionats amb certs símptomes observats en aquesta malaltia", explica el Dr. Tomasz Stepniewski, investigador postdoctoral de l'IMIM i coautor de l'article. "Si bé és cert que són necessaris més estudis per establir aquesta relació, aquest treball aporta coneixements decisius que podrien ser utilitzats en el futur per al desenvolupament de noves molècules que tinguin la capacitat de modular aquest important grup de proteïnes cerebrals" comenta l'investigador.

 

Article de referència

G. A. Kumar, P. Sarkar, T. M. Stepniewski, M. Jafurulla, S. P. Singh, J. Selent*, A. Chattopadhyay*. A molecular sensor for cholesterol in the human serotonin1A receptor. Sci. Adv. 2021, 7, eabh2922

*corresponding author

https://advances.sciencemag.org/content/7/30/eabh2922