Notícies

23 de febrer de 2024 - Informació general

Descobreixen que l'autoinhibició de Notch evita la diferenciació de les cèl·lules mare hematopoètiques

Un equip científic liderat per la Dra. Anna Bigas, de l'Institut de Recerca Hospital del Mar i de l'Institut Josep Carreras, ha descobert que la població de cèl·lules mare hematopoètiques (CMH), responsable de la generació i autorenovació de la sang i del sistema immunitari, es manté indiferenciada a llarg termini gràcies a la seva capacitat de bloquejar físicament el seu propi receptor NOTCH1 mitjançant l'expressió de JAGGED1, un activador NOTCH específic. Els autors plantegen la hipòtesi que la falta d'aquest mecanisme, fins ara desconegut, podria ser la causa de l'escàs rendiment dels enfocaments actuals per generar cèl·lules hematopoètiques a partir de cèl·lules mare pluripotents induïdes per la medicina regenerativa.

Tots procedim d'una única cèl·lula, que es multiplica una vegada i una altra per produir tots els teixits del nostre cos i mantenir-los sans i en funcionament. Això té dues conseqüències: en primer lloc, moltes d'aquestes cèl·lules han de canviar i diferenciar-se per desenvolupar les funcions específiques de cada teixit. En fer-ho, perden la capacitat de convertir-se en altres tipus de cèl·lules. En segon lloc, algunes cèl·lules han de romandre indiferenciades per regenerar i sanar el teixit quan sigui necessari. Això és especialment rellevant en el cas de la sang, un teixit que es regenera contínuament.

La Dra. Anna Bigas

La pregunta és: com sap una cèl·lula quan ha de romandre indiferenciada i quan ha de canviar? La resposta és senzilla: s'ho diuen les unes a les altres. Entre les cèl·lules d'un teixit hi ha interferències intenses, que principalment es produeixen a través de les interaccions amb una proteïna de la seva superfície, anomenada NOTCH1. En algunes cèl·lules, quan aquesta proteïna uneix els seus lligands a altres cèl·lules, llança el missatge que es diferenciïn. Els científics han intentat comprendre com les cèl·lules que no es diferencien ignoren aquests intercanvis mentre expressen NOTCH1.

En un recent treball publicat a la revista de referència Nature Communications, l'equip dirigit per la Dra. Anna Bigas, investigadora de l'Institut de Recerca Hospital de la Mar i cap de grup de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, ha descobert que les cèl·lules mare hematopoètiques (CMH) no diferenciades bloquegen la seva pròpia proteïna NOTCH1 amb la proteïna JAGGED1, aïllant-se eficaçment del seu fons cel·lular. Les troballes han estat possibles gràcies a l'ús de tecnologia capdavantera, especialment la seqüenciació single-cell d'ARN i noves imatges d'interaccions proteíniques.

A més, els resultats de les anàlisis van descobrir que les interaccions entre NOTCH1 i JAGGED1 distaven molt de ser espontànies i que formaven part d'una via cel·lular predeterminada. De fet, van trobar una tercera proteïna, FRINGE, que afinava les regions d'interacció de NOTCH1 i JAGGED per millorar les seves àrees de contacte i facilitar la unió.

En conjunt, aquestes troballes podrien explicar per què els esforços per cultivar una gran població de cèl·lules mare in vitro per la medicina regenerativa no aconsegueixen produir cèl·lules amb capacitat d'autorenovació i diferenciació a llarg termini. Comprendre i imitar aquest mecanisme cel·lular pot aplanar el camí cap a nous avanços en la generació de cèl·lules mare hematopoètiques.

L'equip de recerca ha estat liderat per la Dra. Roshana Thambyrajah, del laboratori Bigas-Espinosa, i ha comptat amb la col·laboració dels grups del Dr. Eduard Porta i el Dr. Manel Esteller, de l'Institut Josep Carreras, el Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute, la Universitat de Manchester, el Centre Nacional de Recerques Cardiovasculars i l'Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge. El treball és també una col·laboració amb les xarxes espanyoles CIBERONC i CIBER-BBN.

 

Article de referència

Thambyrajah, R., Maqueda, M., Neo, W.H. et al. Cis inhibition of NOTCH1 through JAGGED1 sustains embryonic hematopoietic stem cell fate. Nat Commun 15, 1604 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-45716-y