Notícies

29 d'octubre de 2018 - Notes de Premsa

Descobreixen una proteïna clau en la metàstasi tumoral

L'estudi, publicat a la revista Cancer Research, mostra el paper fonamental de l'enzim USP27X en el control de la proliferació, la invasió i la formació de metàstasi de càncer de mama i obre noves vies al desenvolupament de fàrmacs antitumorals.

Un equip d'investigadors del Programa de Càncer de l'Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques (IMIM) liderat pels doctors Víctor M. Díaz, de la Universitat Pompeu Fabra (UPF) i l'Antonio García de Herreros, de l'IMIM, ha identificat un enzim clau en el desenvolupament del càncer anomenat USP27X.

En aquest treball publicat a la revista Cancer Research, els científics han dut a terme una anàlisi genòmica per trobar nous reguladors de la proteïna Snail1, un interruptor clau en la invasió tumoral. Els investigadors han descobert l'enzim USP27X, que incrementa l'estabilitat de Snail1 i permet a la cèl·lula tumoral iniciar el procés anomenat de Transició Epiteli-Mesènquima (o EMT per les seves sigles en angles). Aquest mecanisme confereix a les cèl·lules tumorals la capacitat d'envair els teixits veïns i formar metàstasis; a més incrementa la resistència a fàrmacs.

Fa uns anys els investigadors va determinar com les cèl·lules normals epitelials mantenien baixos els nivells de Snail1 a causa de la seva contínua degradació al proteasoma, un mena de complex enzimàtic que actua com a "cementiri de proteïnes" dins la cèl·lula. La degradació de Snail1 ve ordenada per la incorporació d'una marca molecular anomenada ubiqüitina. Gràcies a l'enzim USP27X les cèl·lules tumorals eviten la degradació de Snail1 eliminant les ubiqüitines. Quan Snail1 perd aquesta marca de destrucció, no pot degradar-se i s'acumula a la cèl·lula. Les cèl·lules tumorals utilitzen USP27X per augmentar la quantitat de Snail1, el que permet encetar un programa cel·lular que les fa envair millor i formar més metàstasis.

"Si inhibim USP27X, podrem regular els nivells de Snail1, i per tant controlar els seus efectes negatius en la proliferació, la invasió i la metàstasi", afirma el Dr. Díaz, director de la investigació. "USP27X és un enzim i per tant podrem dissenyar inhibidors que en el futur permetrien restaurar els nivells de Snail1 i bloquejar la EMT". Experiments fets en ratolins amb cèl·lules tumorals que emeten llum (com les indicades a la fotografia en vermell) mostren com aquestes  formen metàstasis al pulmó (marcades amb cercles a la figura). En canvi, si eliminem la USP27X, es bloqueja completament l'aparició de  metàstasis.

Detecció de metàstasis de cèl·lules de càncer de mama que emeten llum al pulmó de ratolins (esquerra); fotografia superior, cèl·lules tumorals no modificades; fotografia de sota, cèl·lules tumorals sense USP27X. Les metàstasis estan marcades amb cercles (dreta)

Un altre aspecte rellevant té a veure amb la resistència a drogues associat a l'expressió de Snail1 i USP27X. Les cèl·lules de càncer de mama esdevenen resistents al tractament amb cisplatí, un fàrmac sovint utilitzat per combatre aquest tipus de càncer. "Quan inhibim la USP27X som capaços de revertir la resistència al tractament amb cisplatí i novament fer sensibles les cèl·lules tumorals", afirma en Guillem Lambies, primer signant de l'article. "Aquests resultats obren la porta a generar fàrmacs que en inhibir la USP27X puguin combatre la quimio-resistència".

El mateix grup en col·laboració amb el Dr. Joaquín Arribas, del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO) ha analitzat l'expressió de Snail1 i USP27X en tumors derivats de pacients amb càncer de mama i han trobat una correlació positiva entre totes dues proteïnes, sobretot en aquells tumors més agressius, anomenats triples negatius. Aquests tumors de mama triple negatius són especialment resistents a la quimioteràpia i tenen un pitjor pronòstic. Els investigadors creuen que nous fàrmacs dissenyats per inhibir l'activitat de la USP27X poden tenir un futur prometedor sobre aquests tipus de tumors. El grup dels Drs. Díaz i Garcia de Herreros estan actualment treballant per tal de trobar molècules inhibidores de la USP27X que puguin revertir els efectes negatius de Snail1.

Article de referència:

G Lambies, M Miceli, C Martínez-Guillamon, R Olivera-Salguero, R Peña, CP Frías, I Calderón, BS. Atanassov, SYR. Dent, J Arribas, A García de Herreros and VM Díaz. TGFβ-activated USP27X deubiquitinase regulates cell migration and chemoresistance via stabilization of Snail1. Cancer Research, October 2018.