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28 de julio de 2023 - Notas de prensa

Nature Medicine publica el descubrimiento de una nueva clase farmacológica por Aelis Farma y el estudio de fase 2a del primer fármaco candidato para el trastorno por consumo de cannabis

El trastorno por consumo de cannabis (TCA) afecta a más de 14 millones de personas en EE.UU. A pesar de la urgente necesidad, no existen medicamentos aprobados por la FDA para tratar este trastorno; los tratamientos conductuales han mostrado beneficios limitados.

El AEF0117 es el primero de una nueva clase farmacológica, los inhibidores específicos de la señalización del receptor cannabinoide de tipo 1 (CB1-SSi), con un mecanismo de acción único y mayor seguridad y eficacia que las generaciones anteriores de inhibidores de CB1. En un estudio clínico de fase 2a en voluntarios con CUD, AEF0117 produjo reducciones estadísticamente significativas de los efectos positivos subjetivos y reforzadores del cannabis fumado.

Aelis Farma, una compañía biofarmacéutica en fase clínica centrada en el desarrollo de tratamientos para enfermedades cerebrales, ha anunciado la publicación de una serie de estudios que describen una nueva clase farmacológica, los inhibidores específicos de la señalización del receptor cannabinoide 1 (CB1-SSi), y su primer fármaco candidato, AEF0117, para el tratamiento del trastorno por consumo de cannabis (CUD).

El informe, Inhibición específica de la señalización del receptor CB1 para el trastorno por consumo de cannabis: ensayos aleatorizados de fase 1 y fase 2a, fue publicado en línea por la revista Nature Medicine.

El estudio cuenta con la participación de numerosos centros de investigación internacionales, entre ellos el Grupo de investigación en Mecanismos celulares en conducta fisiológica y patológica del Hospital del Mar Research Institute y el grupo de Neurofarmacología del Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida (MELIS) de la Universidad Pompeu Fabra.

AEF0117 es el primer compuesto que inhibe selectivamente la vía de señalización del receptor CB1 responsable de los efectos adictivos del cannabis, sin interferir en las funciones fisiológicas y conductuales fundamentales del receptor. Este enfoque innovador difiere de los anteriores antagonistas del receptor CB1 que, debido a su amplio bloqueo de toda la actividad del receptor CB1, causaban importantes efectos adversos que impedían su uso clínico.

AEF0117, descubierto y desarrollado por Aelis Farma, es el primero de la nueva clase farmacológica, CB1-SSi, que se basa en un mecanismo cerebral natural que combate la hiperactividad del receptor CB1. Este mecanismo fue descubierto por el grupo de investigación del Consejero Delegado de Aelis Farma, Pier Vincenzo Piazza, MD, PhD, cuando era director del Neurocentre Magendie del Instituto Nacional Francés de Salud e Investigación Médica (INSERM) en Burdeos. Este mecanismo de acción único permite al CB1-SSi inhibir únicamente las señales celulares implicadas en la CUD, sin alterar la actividad fisiológica del receptor. La clase CB1-SSi y el AEF0117 representan un gran avance en la farmacología CB1.

"Este artículo histórico culmina más de una década de investigación, desde el descubrimiento de este mecanismo cerebral natural hasta nuestro ensayo clínico de prueba de concepto", afirmó el Dr. Piazza. "Estamos encantados de contribuir al campo de la neurofarmacología con una clase de fármacos nunca antes probados en humanos. Ahora, en Aelis estamos patrocinando un gran estudio de fase 2b controlado con placebo en colaboración con el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia, en el que se inscribirán 330 participantes con CUD para evaluar tres niveles de dosis de AEF0117 en el tratamiento de la adicción al cannabis. Los resultados estarán disponibles a mediados de 2024".

Debido a su mecanismo de acción único, AEF0117 redujo significativamente las valoraciones autodeclaradas de los participantes en el estudio de fase 2a sobre los efectos subjetivos positivos del cannabis, la medida de resultado primaria, en una media del 38% (p<0,04), al tiempo que redujo el consumo de cannabis medido por autoadministración (p<0,05), el criterio de valoración secundario clave. AEF0117 no produjo acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento ni acontecimientos adversos emergentes del tratamiento distintos del placebo. Estas reducciones de los efectos del cannabis se produjeron sin precipitar el síndrome de abstinencia, incluso en voluntarios que fumaban varios gramos de cannabis al día.

"No se ha demostrado que ningún otro medicamento reduzca de forma segura los efectos directos del cannabis fumado en fumadores diarios de cannabis", afirmó Margaret (Meg) Haney, doctora, supervisora de los estudios de fase 1 e investigadora principal del estudio de prueba de concepto 2a, y catedrática de Neurobiología del Departamento de Psiquiatría del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia, donde es directora del Laboratorio de Investigación del Cannabis y codirectora del Centro de Investigación del Uso de Sustancias. "Estos novedosos hallazgos sugieren claramente que AEF0117 puede ser un enfoque eficaz para los pacientes que buscan tratamiento para el CUD".

Según Rafael Maldonado y Elena Martín-García, investigadores de la UPF que han participado en el estudio "en nuestro grupo hemos demostrado la eficacia del nuevo compuesto AEF0117 en un modelo animal de adicción a cannabinoides en ratones, utilizando sofisticadas técnicas conductuales. Estos resultados positivos en el modelo preclínico han sido significativos para la decisión de avanzar con AEF0117 en el proceso de desarrollo".

El Dr. Arnau Busquets-Garcia, investigador principal del Grupo de investigación en Mecanismes cel·lulars en conducta fisiológica i patològica de l'Hospital del Mar Research Institute también contribuyó a la prueba de concepto preclínica de AEF0117 “proporcionando una de las primeras evidencias in vivo en ratones de que este compuesto es capaz de bloquear diferentes déficits conductuales inducidos por drogas cannabinoides y, en particular, los relacionados con la sintomatología psicótica que puede observarse en los consumidores de cannabis”.

El Dr. Arnau Busquets

Aelis Farma agradece su ayuda a los participantes voluntarios en el estudio, a la Dra. Haney y a su equipo de Columbia, al Instituto Nacional de Abuso de Drogas y a todos los centros de estudio y personal participantes.

Acerca del trastorno por consumo de cannabis

El consumo de cannabis está muy extendido y a menudo desemboca en un TCA, la definición actual de consumo problemático de cannabis, que engloba la adicción. El TCA afecta a unos 14,2 millones de personas en EE.UU., y su prevalencia está aumentando en todo el mundo. En la actualidad, el CUD se trata mediante tratamientos conductuales basados en la evidencia, que a menudo tienen poca adherencia y un éxito limitado. La FDA no ha aprobado ningún medicamento para tratar el CUD.

Acerca de AEF0117

El AEF0117 es el primer candidato a fármaco de la nueva clase farmacológica CB1-SSi, un análogo diseñado racionalmente de la pregnenolona, la hormona esteroide de origen natural que se une a un sitio específico del receptor CB1. La pregnenolona y el AEF0117 no modifican la unión de los agonistas al CB1, sino que sólo bloquean determinadas vías de señalización activadas por agonistas cannabinoides, como el THC, en el CB1. Mediante este mecanismo de acción selectivo, el AEF0117 inhibe potentemente los efectos conductuales del THC sin alterar el comportamiento normal. A diferencia de la pregnenolona, el AEF0117 es altamente biodisponible por vía oral, presenta propiedades farmacocinéticas favorables para su administración una vez al día y no se transforma en otros esteroides. El AEF0117 tiene un índice terapéutico 13.000 veces superior (es decir, la relación entre la dosis tóxica y la dosis activa).

La investigación clínica del AEF0117 hasta la fecha consiste en dos estudios de seguridad de fase 1 (NCT03325595, NCT03443895) y un estudio de prueba de concepto de fase 2a (NCT03717272). Los estudios de fase 1 de dosis única ascendente y dosis múltiple ascendente, realizados en voluntarios sanos, demuestran que AEF0117 es seguro, bien tolerado y no produce cambios de comportamiento en relación con el placebo. El AEF0117 tiene características farmacocinéticas favorables, lo que permite su administración una vez al día, lo que facilita el cumplimiento de la medicación. El estudio de fase 2a, realizado en 29 participantes aleatorizados con CUD que fumaban cannabis a diario (una media de 2-3 gramos/día), demostró que el AEF0117 disminuía significativamente tanto los efectos subjetivos positivos del cannabis (objetivo principal del estudio) como la frecuencia de consumo de cannabis (objetivo secundario clave) sin precipitar el síndrome de abstinencia, que ha tendido a limitar la aceptabilidad de los inhibidores para el tratamiento de la adicción.

El desarrollo de AEF0117 fue posible gracias a una amplia colaboración multinacional con el equipo de Aelis Farma. Varios grupos de investigación del Neurocentre Magendie del INSERM en Burdeos contribuyeron al desarrollo preclínico temprano de AEF0117. El programa intramural estadounidense del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA) realizó algunos de los experimentos preclínicos. El Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia desempeñó un papel fundamental en la coordinación y ejecución de los estudios clínicos. El desarrollo del AEF0117 ha contado con el apoyo de dos subvenciones del NIDA, una primera de 3,3 millones de dólares y una segunda de 4,5 millones. El AEF0117 está protegido por una patente del INSERM y la Universidad de Burdeos. Aelis Farma posee una licencia mundial exclusiva sobre AEF0117.

Actualmente se está desarrollando el AEF0117 como tratamiento de la adicción al cannabis. Un estudio multicéntrico estadounidense de fase 2b, patrocinado por Aelis Farma y coordinado por la profesora Frances Levin de la Universidad de Columbia, que incluirá a 330 participantes con adicción al cannabis, compara la eficacia de tres dosis de AEF0117 con placebo. Los resultados iniciales se esperan para mediados de 2024. Aelis Farma y la Universidad de Columbia también están llevando a cabo una serie complementaria de estudios clínicos farmacocinéticos y estudios regulatorios no clínicos para preparar el AEF0117 para el programa de fase 3.

En resumen, el AEF0117 es el primer fármaco candidato de la nueva clase farmacológica de los CB1-SSi, que presenta una alta especificidad, selectividad de señalización y afinidad por el receptor CB1 en un lugar distinto de donde se unen los agonistas cannabinoides como el THC. Debido a este mecanismo de acción molecular selectivo, el AEF0117 inhibe potentemente los efectos intoxicantes producidos por el cannabis y reduce su consumo sin los efectos secundarios conductuales de la pasada generación de antagonistas del receptor CB1 que impidieron su uso en humanos. Este perfil sugiere que AEF0117 tiene el potencial de ser un tratamiento seguro y novedoso para el CUD, apoyando la continuación de las investigaciones confirmatorias en ensayos clínicos de fase 2b y fase 3.