10 de septiembre de 2013 - Información general

Avances en la biología de las células madre de la sangre

Investigadores del IMIM (Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas) han demostrado que la proteína PARP2, juega un papel esencial en el mantenimiento de la integridad del genoma de las células madre de la sangre o hematopoyéticas. Los resultados pueden tener importantes implicaciones en el diseño de nuevos fármacos así como en la mejora de las estrategias terapéuticas basadas en la radioterapia y la quimioterapia.

En las células humanas, tanto las actividades celulares como los factores ambientales, pueden causar daños en el DNA, provocando hasta un millón de lesiones en la célula por día. Estas lesiones pueden producir mutaciones potencialmente nocivas en el genoma de la célula, lo que afecta la supervivencia de sus «células hijas». El sistema hematopoyético, encargado del proceso de formación, desarrollo y maduración de las células de la sangre, se mantiene gracias a un pequeño número de células madre de la médula ósea que se renuevan indefinidamente a lo largo de la vida y dan lugar a la creación de células progenitoras y a todas las células maduras de la sangre. Una apropiada respuesta al daño en el DNA es esencial para un normal funcionamiento de estas células y evitar la muerte celular programada o el desarrollo de enfermedades como el cáncer.

Este estudio dirigido por el Dr. José Yélamos, coordinador del grupo Poli (ADP-Ribosa) polimerasas del IMIM y publicado en la revista Blood, forma parte de la línea de investigación general del grupo cuyo objetivo es clarificar las funciones específicas en la respuesta al daño en el DNA de un grupo de proteínas de la familia PARP (PARP-1, PARP-2 y PARP-3) que se activan en respuesta a esta alteración y valorar su utilidad como dianas terapéuticas en cáncer. Aunque hoy día existe un gran interés en la utilización de compuestos anti-cancerígenos que actúan sobre las proteínas de la familia PARP, hasta el momento, todos los inhibidores disponibles utilizados en los ensayos clínicos carecen de especificidad para cada una de las proteínas de esta familia.

Según José Yélamos “La inhibición específica de PARP-2 podría ser útil para incrementar la sensibilidad de las células madres del cáncer a la radioterapia mientras que la inhibición específica de PARP-1 podría reducir la toxicidad y evitar fallos de médula ósea”.

Este trabajo en concreto ha comparado la respuesta al daño en el DNA inducido por bajas dosis de radiación en tres grupos de ratones: ratones control, ratones deficientes en PARP-2 y ratones deficientes en PARP-1. Además, se han utilizado también ratones doble deficientes, es decir deficientes para PARP-2 y p53, así como para proteínas dependientes de p53 (Noxa y Puma). P53 es un supresor tumoral que resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño en el DNA, deteniendo el ciclo celular y/o induciendo la muerte celular en caso de daño no reparable. Los investigadores han demostrado que la deficiencia de p53 y la deficiencia de Puma evitan el fallo de médula ósea de los ratones PARP-2-deficientes en respuesta a bajas dosis de radiación, mientras que la deficiencia de Noxa no tiene ningún efecto.

Uno de los grandes retos planteados con este estudio es dilucidar las interacciones de PARP-2 y las reacciones de poli (ADP-ribosilación) mediadas por esta enzima con otros componentes de la respuesta al daño en el DNA inducido tanto por agentes exógenos como endógenos. Entender como tiene lugar la respuesta al daño en el DNA puede tener importantes implicaciones en el conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en cáncer e identificar nuevas dianas y/o estrategias terapéuticas.

Artículo de referencia:

“PARP-2 is required to maintain hematopoiesis following sublethal Y-irradiation in mice”. Jordi Farrés, Juan Martín-Caballero, Carlos Martínez, Juan J. Lozano, Laura Llacuna, Coral Ampurdanés, Cristina Ruiz-Herguido, Françoise Dantzer, Valérie Schreiber, Andreas Villunger, Anna Bigas and José Yélamos. Doi:10.1182/blood-2012-12-472845